L’Hôtel Morin est construit au tout début du XVIe siècle par Pierre Morin, un des principaux marchands de la ville, trésorier de France et maire de Tours en 1500-1501. Avec sa haute toiture et ses grandes lucarnes à gable et pinacles, il est caractéristique de l’architecture de l’époque de Louis XII et annonce le style de la Première Renaissance.

L’histoire de l’hôtel est mal connue après la mort de Françoise Prevost, veuve de Pierre Morin. Il est acheté en 1763 par le duc de Choiseul, principal ministre de Louis XV, seigneur de Chanteloup depuis 1761, qui en fait le siège de sa justice seigneuriale. Le « Palais Ducal » continue d’être utilisé comme palais de justice par le duc de Penthièvre après la mort de Choiseul en 1785. Il est confisqué à sa fille lors de la Révolution, au profit de l’hospice de Tours.

À partir de 1803, la ville d’Amboise loue le bâtiment à l’hospice de Tours, et y installe la justice de paix et les prisons. Elle en devient finalement propriétaire en 1826. De 1848 à 1852, le bâtiment sert de caserne à la garnison de l’émir Abdelkader, retenu prisonnier au château d’Amboise jusqu’à sa libération par Napoléon III.

La Mairie s’installe au 1er étage en 1855. La justice de paix est aménagée au rez-de-chaussée. Des œuvres d’art prennent place dans les locaux à partir de 1876, et en 1880 le bâtiment est classé Monument Historique. D’importants travaux ont lieu en 1891, permettant notamment d’installer les œuvres dans une salle dédiée qui est aujourd’hui la salle des Mariages.

En 1970, les services administratifs de la Mairie sont déplacés dans un bâtiment contigu, permettant au musée de se développer dans les espaces de l’Hôtel Morin. Il reçoit l’appellation Musée de France en 2002.